只管CAR-T细胞疗法在治疗造血系统恶性肿瘤方面体现出显著的疗效，，，， ，，但在治疗实体瘤方面仍面临重大挑战，，，， ，，因此，，，， ，，实体瘤抑制CAR-T细胞浸润和功效的机制亟待研究 。。 。 。。。现在，，，， ，，CAR-T细胞疗法对抗的机制包括肿瘤细胞中的抗原异质性和CAR-T细胞的功效缺陷 。。 。 。。。别的，，，， ，，肿瘤抗原缺失亦是肿瘤逃避CAR-T细胞攻击的主要机制之一 。。 。 。。。但临床研究批注，，，， ，，抗原阳性的肿瘤患者仍然对CAR-T疗法具有对抗力，，，， ，，这批注肿瘤细胞保存不依赖于抗原缺失对抗CAR-T细胞攻击的机制 。。 。 。。。
实体瘤微情形是限制CAR-T细胞在实体瘤中的浸润和功效的新兴机制 。。 。 。。。细胞外囊泡（EVs），，，， ，，例如外泌体，，，， ，，是从细胞释放到细胞外情形中的脂质封装囊泡，，，， ，，作为肿瘤微情形的主要组成部分，，，， ，，其携带大宗生物活性分子并影响受体细胞的病理心理历程 。。 。 。。。
克日，，，， ，，宾夕法尼亚大学郭巍教授课题组在 Cancer Research 期刊揭晓了题为：Tumor-derived Small Extracellular Vesicles Inhibit the Efficacy of CAR T Cells against Solid Tumors 的研究论文 。。 。 。。。
该研究展现了CAR-T细胞疗法可增进肿瘤释放高PD-L1表达水平的小型细胞外囊泡（sEV，，，， ，，大多为外泌体）与其携带的肿瘤抗真相乐成能单位，，，， ，，高效抑制CAR-T细胞的浸润和功效 。。 。 。。。
通过构建CAR-T细胞疗法动物模子，，，， ，，研究职员首先发明CAR-T细胞处置惩罚可导致肿瘤泉源sEVs中PD-L1表达水平感应性增添，，，， ，，体外实验证实了外泌体PD-L1对CAR-T细胞的显著抑制作用 。。 。 。。。同时使用免疫电镜以及免疫磁珠介导的sEVs富集等手艺，，，， ，，发明实体瘤细胞系泉源的sEVs保存肿瘤抗原和PD-L1双阳性亚群的富集 。。 。 。。。同时，，，， ，，只管实体瘤细胞系泉源的sEVs保存与CAR-T细胞相对应的肿瘤抗原，，，， ，，其PD-L1分子仍然具有对CAR-T细胞的显著抑制作用，，，， ，，提醒实体瘤细胞系泉源的sEVs是抑制CAR-T细胞治疗功效的主要机制之一 。。 。 。。。
研究职员通过进一步的研究发明，，，， ，，与比照组相比，，，， ，，肿瘤泉源的sEVs与CAR-T细胞有更强的连系效率，，，， ，，研究职员继续通过一系列体内体外的研究试验批注：实体瘤泉源的sEVs可通过其外貌保存的肿瘤抗原与CAR-T细胞嵌合抗原受体高效连系，，，， ，，而这些抗原不但没能乐成激活CAR-T细胞，，，， ，，反而在结构上为sEV PD-L1准确地抑制CAR-T细胞提供了更强的空间可能性 。。 。 。。。
与血液瘤相比，，，， ，，实体瘤具有致密的细胞外基质，，，， ，，这些基质可资助肿瘤微情形局部形成高浓度的sEVs，，，， ，，研究职员进一步推测以为：相比血液瘤，，，， ，，实体瘤中sEVs关于CAR-T细胞的抑制作用可能更为显著，，，， ，，并最终导致CAR-T细胞在实体瘤中的治疗效果欠佳 。。 。 。。。在临床前肿瘤模子中，，，， ，，研究职员发明抑制外泌体的渗透可增强实体瘤中CAR-T细胞疗法的效果，，，， ，，并可进一步改善免疫健全小鼠的内源性抗肿瘤免疫 。。 。 。。。
综上，，，， ，，该研究批注，，，， ，，实体瘤会爆发携带肿瘤抗原和富含免疫检查点分子的sEVs，，，， ，，作为功效单位抑制CAR-T细胞的抗肿瘤功效 。。 。 。。。靶向sEV渗透可能提供一种改善实体瘤CAR-T细胞治疗效果的新战略 。。 。 。。。该研究还批注，，，， ，，进一步研究sEV的分子组成及其与CAR-T细胞的关系，，，， ，，关于更好地明确CAR-T细胞在实体瘤中的功效和状态很是主要 。。 。 。。。该研究也提醒我们通过重塑肿瘤微情形的战略，，，， ，，最终开发针对实体瘤患者有用的CAR T细胞治疗要领的可能性 。。 。 。。。
钟文群、肖泽彬为该论文配合第一作者，，，， ，，宾夕法尼亚大学郭巍教授和Ellen Puré教授为论文的配合通讯作者 。。 。 。。。“CAR T之父”Carl June教授加入此项研究 。。 。 。。。
