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CAR/TCR T细胞疗法：优化生产以降低本钱并提高可及性

2024/07/03

CAR/TCR T细胞疗法，，，，，即具有工程化嵌合抗原受体（CAR）或T细胞受体（TCR）的T细胞，，，，，已在多种癌症治疗中展现出希望，，，，，特殊是关于那些对通例疗法不再有用的患者。。然而，，，，，正如最近在伦敦举行的CAR-TCR欧洲峰会上几位科学家所指出的，，，，，CAR/TCR T细胞疗法面临的挑战导致高本钱和有限的可及性。。

“对高级疗法的投资正在镌汰，，，，，因此药物开发商正在限制他们的研发管线以节约本钱，，，，，”WuXi Advanced Therapies的质粒工程和慢病毒载体认真人Qian Liu博士指出。。“这意味着许多疗法的羁系审批和商业化历程变得缓慢，，，，，价钱通常也很腾贵，，，，，限制了市场和患者的可及性。。”

Catalent Biologics的全球产品开发副总裁Victor Vinci博士增补道：“细胞治疗的许多本钱和时间问题与生产的重大性有关。�；；；；颊�T细胞的初始质量、试剂、作育基和差别生产阶段所用的装备和自动化水平都保存变异，，，，，这意味着现在没有一种通用的CAR T细胞生产解决计划。。”

优化生产历程

提高生产效率关于扩大生产规模、降低本钱并最终使CAR/TCR T细胞疗法更易于患者获得至关主要。。然而，，，，，CAR/TCR T细胞疗法的生产历程很是重大，，，，，涉及多办法，，，，，包括单采、T细胞选择、基因修饰、转导、扩增、纯化和填充/完成。。

Immatics的CMC高级副总裁Ali Mohamed博士讨论了怎样评估生产历程中的差别办法，，，，，以提高公司ACTengine IMA203和IMA203CD8 TCR工程化T细胞（TCR-T细胞）靶向PRAME（玄色素瘤中优先表达的抗原）的生产。。“ACTengine是我们针对晚期实体瘤患者的个性化细胞治疗要领，，，，，”他说。。

Mohamed博士体现，，，，，Immatics的科学家对标准的TCR-T细胞生产要领举行了多项刷新。。例如，，，，，他们在转导阶段改为无血清作育，，，，，这显著增添了转染的T细胞数目，，，，，同时不影响细胞活力、细胞扩增或细胞表型。。

另一个刷新是通过将T细胞安排在塑料器皿（如CellSTACK）中休息数小时，，，，，以去除单核细胞和贴壁细胞。。“单核细胞在单采历程中可能占我们网络的T细胞的50%，，，，，”Mohamed诠释道。。“它们有时会识别病毒载体为外来物并将其破损，，，，，导致其快速扫除和较低的T细胞转导率。。通已往除这些单核细胞，，，，，人生就是博转导率显著提高。。”

现在的生产历程使用特定抗体富集CD4和CD8 T细胞，，，，，从而替换已被耗尽的贴壁细胞。。“通过选择CD8和CD4细胞，，，，，我们可以在生产历程最先时使用界说的T细胞群体，，，，，”Mohamed诠释道。。“这可以增添生产足够数目的TCR-T细胞以抵达所需细胞剂量的时机。。”

“通过这三项工艺优化办法，，，，，我们可以在14天内生产出II期推荐剂量（RP2D，，，，，1–10 × 10^9个TCR-T细胞）的TCR-T细胞，，，，，其中包括7天的生产时间和7天的质量控制放行测试。。使用人生就是博优化工艺，，，，，我们增添了播种密度，，，，，使用更少的容器。。这些特征资助我们降低本钱，，，，，缩短周转时间，，，，，并更快地向患者提供细胞产品，，，，，同时坚持凌驾95%的生产乐成率。。”

Catalent的Vinci也强调了工艺优化关于降低危害和简化生产路径的主要性。。他增补道：“我们接纳质量设计的要领举行工艺优化，，，，，并开发了人生就是博UpTempo CAR T细胞治疗平台用于生产自体细胞治疗。。”

据Vinci先容，，，，，Catalent的平台提供了一个模�？？？榛⑽扌暗�CAR T细胞cGMP事情流程，，，，，使用无菌毗连的关闭系统，，，，，包括G-Rex、Xuri和CliniMACS Prodigy，，，，，来自动化、评估和优化生产历程。。“我们生产的T细胞疗法在收获时通常具有约90%的细胞活力，，，，，”Vinci指出。。“这确保了人生就是博生产效率，，，，，从而降低了本钱。。”

改善病毒基因转达

为了镌汰CAR T细胞疗法生产中的一些本钱，，，，，WuXi Advanced Therapies正在开发XOFLX包装和生产细胞系等手艺。。这些细胞系旨在降低生产慢病毒载体（LVV）的本钱，，，，，LVV通常用于细胞治疗中的治疗基因转达，，，，，由于它们可以有用地永世修饰T细胞，，，，，并具有可靠的清静性。。

“LVV生产的行业标准是使用四种质粒——包括目的基因的转移载体、两个包装质粒和一个包膜质粒，，，，，”Liu指出。。“我们通过XOFLX系统首先开发了一种包装细胞系，，，，，该细胞系将所有LVV包装元素稳固整合到细胞基因组中，，，，，仅需一个转移质粒即可举行LVV生产。。别的，，，，，我们还开发了XOFLX生产细胞系，，，，，这些细胞系还整合了包括治疗基因的LVV基因组，，，，，允许无转染的LVV生产。。”

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药明生物的 XOFLX 包装和生产细胞系旨在提供简化且高产的慢病毒载体 (LVV) 制造系统。。该系统经由全心设计，，，，，可降低表达盒之间的同源性，，，，，从而提高清静性。。

Liu展示的数据批注，，，，，在10升规模下，，，，，XOFLX包装细胞系与WuXi Advanced Therapies的古板LVV生产系统相比，，，，，爆发了可比的LVV滴度。。研究细胞库和主细胞库已经为包装细胞系建设。。她还展示了1升规模下编码增强绿色荧光卵白或治疗转基因的XOFLX生产细胞系的LVV生产数据。。数据批注，，，，，由于简化的无转染历程，，，，，生产可以轻松从摇瓶扩展。。

Liu总结道：“由于人生就是博XOFLX系统在LVV生产中仅使用一个转移质�；；；；蛲耆皇褂弥柿�，，，，，这镌汰了质粒的使用本钱和LVV生产的重大性，，，，，为药物开发商和最终的患者提供了本钱和质量的优势。。”

选择非病毒转达路径

GenomeFrontier Therapeutics的营业生长总监Ting-Wan Lin博士体现，，，，，该公司专注于制造先进且肩负得起的细胞疗法，，，，，但选择了使用非病毒细胞工程的少见路径。。“只管病毒载体设计取得了希望，，，，，但基于病毒的基因疗法载体保存一些挑战和/或弱点，，，，，如固有的清静性问题、腾贵的载体生产和有限的负载能力，，，，，”她指出。。“非病毒细胞工程要领可以战胜这些弱点。。”

然而，，，，，Lin增补说，，，，，非病毒要领也保存其他挑战。。这些挑战包括基因转达率低、基因整合效率差和由于电穿孔基因转达导致的细胞扩增能力低。。

为了战胜目今使用病毒或非病毒细胞工程手艺所遇到的挑战，，，，，GenomeFrontier Therapeutics开发了Quantum Engine，，，，，这是一项增进高质量、临床规模和无病毒细胞及基因治疗产品开发和生产的手艺。。该系统集成了四个平台：G-Tailor、Quantum pBac、Quantum Nufect和iCellar，，，，，划分用于候选基因设计、治疗基因整合、基因转达和细胞扩增。。

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GenomeFrontier Therapeutics 整合了四个平台：G-Tailor、Quantum pBac、Quantum Nufect 和 iCellar，，，，，划分用于刷新基因设计、治疗基因整合、基因转达和细胞扩增能力。。这些平台配合组成了 Quantum Engine，，，，，旨在生产无病毒细胞和基因治疗产品。。

“Quantum pBac是Quantum Engine的要害平台，，，，，是我们专有的piggyBac转座子，，，，，与商用的超活性piggyBac相比，，，，，它在整合更大基因时潜在更清静且更有用，，，，，”Lin体现。。“通详尽腻调控Quantum pBac与其他三个平台，，，，，我们最近开发了一个强盛的Quantum Engine，，，，，名为Quantum CART（qCART），，，，，用于多重CAR T细胞的开发和生产。。”

Lin展示的数据批注，，，，，qCART生产的CAR T细胞爆发了更高比例的CAR+干细胞样影象T细胞，，，，，具有CD4和CD8，，，，，并且表达朽迈/疲劳标记物低且扩增能力强。。别的，，，，，这些CAR T细胞在淋巴瘤和胃癌实体瘤小鼠模子中体现出强盛的抗肿瘤效力。。

“人生就是博qCART系统不但使我们能够以高质量和临床规模生产CAR T细胞，，，，，具有优异的产品一致性，，，，，且时间和本钱效益高，，，，，还能够在衰竭患者中恢复老化和疲劳的T细胞，，，，，”Lin指出。。“Quantum Engine是一项强盛的手艺，，，，，使我们能够使用piggyBac建设细胞和基因治疗管线，，，，，从而站在巨人的肩膀上。。人生就是博领先候选产品GF-CART01是一种靶向CD20/CD19的CAR T细胞疗法，，，，，用于治疗B细胞恶性肿瘤，，，，，在小鼠的临床前研究中体现出令人鼓舞的效果，，，，，我们正在寻找相助同伴。。”

提高生产效率关于扩大生产规模、降低本钱并提高CAR/TCR T细胞疗法的可及性至关主要。。CAR-TCR欧洲峰会的讲话者一致以为，，，，，通过接纳关闭自动化系统和标准化与优化战略，，，，，制造商可以战胜现有挑战，，，，，实现CAR T细胞疗法的厘革潜力。。

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